金田起义前夕，洪秀全和冯云山到贵县寻访石达开，与其结拜为兄弟，共图大业。年仅16岁的石达开就此步入太平天国的核心层。石达开倾尽家财，率领四千多人参加金田起义，全力协助洪秀全。
石达开率军作战屡建奇功，在太平天国的诸王中，他是年纪最轻最具将才的少帅，洪秀全在永安建制时，封他为翼王，意为“羽翼天朝”。百姓赞誉他“仁慈义勇”，欧美观察家评价他“英雄侠义，勇敢无畏，正直耿介”。
1852年，太平军在攻伐长沙时，西王萧朝贵阵亡。此后，太平军陷入清军的围攻，形势非常危机，是石达开率军西渡湘江，取得“水陆洲大捷”，重挫清军士气。从永安趋向湖南，攻长沙，破岳州、汉阳、武昌等地，在和清军大小数百的战役中，惟有石达开率领的军队未曾受到挫败。